El código genético humano básicamente se compone de cuatro letras en millones de combinaciones. Una maravilla biológica que hace única a cada persona. Se pensaba que su “lectura” aclararía los misterios de la vida. En estos 25 años se han resuelto unos pocos, pero ese lenguaje universal, apenas comprendido, sigue ocultando claves indescifradas.
Algunas cronologías del Proyecto Genoma Humano (PGH) sitúan el 6 de abril del año 2000 como la finalización de su secuenciación. En realidad, en tal fecha sólo hubo un anuncio de la compañía Celera en el que afirmaba precipitadamente que había concluido su borrador. Craig Venter, fundador de Celera, se había embarcado desde hacía solo dos años en una furiosa competición con la iniciativa pública –de los Institutos Nacionales de Salud y del Departamento de Energía de Estados Unidos– para concluir cuanto antes la “lectura” del genoma humano: 3.000 millones de pares de bases que conforman un enmarañado ovillo de ADN, con sus 23 pares de cromosomas presentes en cada célula.
La fructífera competencia entre el sector privado y el público
El origen del PGH público se remonta a 1984, cuando Robert Sinsheimer, rector de la Universidad de California en Santa Cruz, propuso la idea de fundar un instituto para la secuenciación del genoma humano. El Departamento de Energía (DOE) estadounidense mostró gran interés, pues había estado estudiando los efectos de sus programas nucleares en las mutaciones genéticas. Sin embargo, fue el biólogo James Watson, codescubridor de la estructura del ADN en 1953 junto con Francis Crick, quien se convirtió en uno de los principales impulsores del proyecto. En 1988 fue nombrado director del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI) y, bajo su liderazgo, el proyecto tomó forma. Otros impulsores decididos del PGH fueron el virólogo Renato Dulbecco y el ingeniero biomédico Charles DeLisi. Se calculó que el PGH necesitaría unos 3.000 millones de dólares y terminaría en 2005.
A pesar de la expectación que produjo el anuncio de la compañía Celera, pronto se vio que los resultados no eran más que un borrador preliminar
Craig Venter, que en 1992 había fundado el Instituto para la Investigación Genética (TIGR) y que en 1995 anunció la primera secuencia completa de un organismo –la bacteria Haemophilus influenzae, con cerca de 1.740 genes–, constituyó en 1998 Celera Genomics, que disponía de una técnica de secuenciación mucho más rápida que la empleada por el consorcio público. Empezó entonces la frenética carrera hacia el desciframiento del código genético humano.
Tras arduas negociaciones para que ambos proyectos –público y privado– colaboraran, el 26 de junio del 2000, en una ceremonia en la Casa Blanca presidida por Bill Clinton y Tony Blair (desde Londres por videoconferencia), Francis Collins, que en 1993 había sustituido a Watson al frente del PGH, y Craig Venter presentaron al mundo el “libro de la vida”. “Hoy estamos aprendiendo el lenguaje con el que Dios creó la vida… La humanidad está al borde de alcanzar un nuevo e inmenso poder para curar enfermedades”, dijo Clinton con ciega exaltación.
Importantes lagunas
A pesar del asombro mundial ante una hazaña que se comparó con la llegada del hombre a la Luna, pronto se supo que lo que prometía ser el mapa detallado de la salud y la enfermedad no era más que un borrador preliminar. Sólo se habían esbozado las secuencias de dos de los cromosomas más pequeños, el 21 y el 22; el resto estaba plagado de lagunas.
Esas secuencias imperfectas del PGH y de Celera Genomics se publicaron simultáneamente en Science y Nature en febrero de 2001. En 2003 se publicó una versión más depurada, pero aún incompleta. Ha habido que esperar hasta marzo de 2022 para ver en Science la que se puede considerar la versión definitiva, a la que le faltaba un 8% del total, en especial regiones altamente repetitivas, sobre todo en centrómeros y telómeros. El logro se debe al consorcio internacional Telomere to Telomere (T2T).
¿Es la secuencia de T2T o la del PGH el patrón oro de la genómica, el modelo universal de ADN? Sin duda, son referencias para los genetistas, pero su valor depende de su comparación y relación con otros genomas: hay una similitud del 99 % entre todos los seres humanos, pero ese uno por ciento o menos de diferencias es lo que nos hace tan distintos, o tan iguales, según se mire.
Modelos “trucados”
Además, estos genomas de referencia son algo frankenstenianos. El punto de partida del PGH era un compuesto de veinte donantes diferentes y el de Celera utilizó ADN de cinco donantes: dos hombres y dos mujeres de diferentes orígenes étnicos (afroamericano, asiático, caucásico e hispano); el quinto era el ADN del propio Craig Venter.
Para simplificar la tarea, el ADN secuenciado por T2T no era diploide –dos copias de cada cromosoma correspondientes al padre y a la madre–, sino que solo contenía un conjunto de cromosomas paternos, derivados de una mola hidatiforme, un tipo de tumor que aparece cuando un espermatozoide fecunda un óvulo vacío.
El genoma del consorcio público estadounidense, al que contribuyeron veinte centros de investigación de media docena de países, se iba a construir inicialmente a partir del ADN de una veintena de donantes anónimos. Sin embargo, las dificultades técnicas y la presión que ejerció el proyecto de Celera reblandecieron las exquisitas garantías éticas con las que nació el PGH, según reveló el año pasado un reportaje publicado en la revista Undark. Ahí se confirmó que el 70 % de ese genoma de referencia corresponde al donante RP-11 (siglas de Roswell Park, el centro que recogió las muestras). Asimismo, incluye ADN de un joven que se había suicidado y del científico Pieter de Jong, que entonces trabajaba en el Roswell Park. Con el tiempo, aquel genoma, hoy gestionado por el Genome Reference Consortium, se ha ido enriqueciendo con otras aportaciones, hasta un total de unos 60 individuos, si bien el ADN del desconocido RP-11 sigue siendo predominante.
Una explosión de proyectos genómicos
El entusiasmo científico y financiero desatado por las promesas de la genética ha conducido a iniciar decenas de proyectos. Poco después de la primera secuenciación, en 2003, el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI) de Estados Unidos puso en marcha el proyecto Encode (Enciclopedia de Elementos de ADN). El objetivo principal era determinar el papel del falsamente denominado ‘ADN basura’: ese 95-98% del genoma que no codifica ninguno de los 20.000 genes del ser humano (estos solo ocupan el 5%-2% de los 3000 millones de pares de bases). Con los años se está viendo la importancia vital de ese ‘genoma oscuro’.
Entre 2002 y 2009, el International HapMap Project identificó y catalogó las variaciones genéticas comunes y creó un mapa de haplotipos (agrupación de variantes genómicas únicas o polimorfismos que tienden a heredarse juntas) que ha sido fundamental para los estudios comparativos entre genomas. El 1000 Genomes Project secuenció los genomas de 2.504 individuos de 26 poblaciones diferentes. Le ha seguido el también británico 100.000 Genomes Project, que secuenció genomas de pacientes con enfermedades raras y cáncer, y el UK Biobank, que ha recopilado datos genómicos de salud y estilo de vida de 500.000 británicos para su estudio y seguimiento.
Hace dos años, Nature publicó el borrador del pangenoma humano, con material genético de 47 individuos de diversas partes del mundo, que se irá ampliando hasta casi 400. En 2018 arrancó la iniciativa 1+ Million Genomes, que ha derivado hacia la construcción del Genoma de Europa y Estados Unidos se ha embarcado en el programa All of Us, con la intención de secuenciar un millón de genomas. Hay proyectos similares en China y África (Three Million African Genomes).
El PGH y los programas posteriores inspirados en él han traído importantes avances científicos, pero también han desmentido concepciones utópicas y deterministas de la genética
Entre los programas más específicos, destacan el Human Microbiome Project (que ha identificado miles de especies microbianas que habitan en el cuerpo humano y su papel en enfermedades como la obesidad y las enfermedades inflamatorias intestinales), el Cancer Genome Atlas, el Human Cell Atlas y el Earth BioGenome Project, iniciado en 2018, que quiere secuenciar los genomas de todas las especies eucariotas conocidas en la Tierra.
Si el inicial PGH costó 2.700 millones de dólares y tardó dos años en obtener su borrador, ahora es posible secuenciar un genoma en unas cinco horas por 200 dólares, según informó el año pasado la empresa Illumina, uno de los grandes fabricantes de máquinas secuenciadoras.
Avances, sí; utopía y determinismo, no
Un cuarto de siglo después, la genómica sigue suscitando entusiasmos y decepciones. Ha habido avances en farmacogenómica, en medicina de precisión, en diagnóstico (biopsia líquida), en tratamientos de enfermedades raras monogénicas, en antropología evolutiva –ahora sabemos que el Homo sapiens se cruzó con el neandertal y el denisovano–, en el estudio de la biodiversidad y en terapia génica, como la técnica CRISPR para corregir errores en el ADN.
Sin embargo, aquel sueño que enunció Clinton en el año 2000 sigue siendo una utopía. Un gen no produce una sola proteína sino veinte o treinta, y hay proteínas que necesitan de varios genes; en las enfermedades más comunes, como la hipertensión o el autismo, hay decenas de genes implicados, y aún desconocemos la función de gran parte del genoma. La reciente quiebra de la compañía californiana 23andMe, quizá la mayor del mundo en ofrecer pruebas genéticas, elaborar árboles genealógicos y en secuenciar genomas a la ciudadanía, ilustra en parte el valor relativo de conocer nuestro destino a través de los genes.
Se ha hecho evidente en estos años que nuestro genoma, para desilusión de los deterministas, a menudo solo desempeña un papel secundario en el motivo por el que enfermamos o nos comportamos de determinada manera: la salud y la enfermedad suelen ser multifactoriales. Aunque el PGH y sus múltiples seguidores han ayudado a desvelar algunos de los misterios del mundo, aún quedan muchas preguntas sobre por qué somos como somos, y nuestros genes probablemente no proporcionen una respuesta clara a muchas de ellas.